Многие результаты, полученные в ходе проведенных ранее биохимических исследований, оказались следствием скорее необычной диеты и лекарственной терапии, чем самой шизофрении. При современных исследованиях, как правило, принимаются меры для контроля этих посторонних переменных. Было выдвинуто несколько гипотез, но наибольшее внимание привлекли теории, касающиеся серотонинергической передачи, дофаминергической передачи и трансметилирования.
Woolley и Shaw (1954) предположили, что при шизофрении, возможно, снижается Серотонинергическая Трансмиссия в головном мозге. Однако в дальнейшем при посмертных исследованиях мозга не было обнаружено каких-либо соответствующих отклонений концентрации серотонина или его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты (Crow et al. 1979а).
Трансметилирование
Мескалин, один из галлюциногенов, представляет собой метилированное вещество, химически родственное дофамину и норадреналину. Выдвигалось предположение (Osmond et al. 1952), что патологические метилированные метаболиты могут образовываться в мозге и продуцировать психопатологические проявления шизофрении. Главное уязвимое место этой теории в том, что эффекты, вызываемые мескалином, не особенно похожи на картину шизофрении. В какой-то степени эту теорию поддержало выявление метилированного вещества в моче у некоторых шизофреников (Friedhoff, van Winkle 1962). Однако это соединение (3,4-диметоксифенилэтиламин) оказалось неактивным у человека; к тому же, как было установлено впоследствии, оно выделяется и нормальными субъектами, живущими в таких же условиях, что и обследованные больные шизофренией, т. е. причина, по-видимому, в особенностях питания (см.: Green, Costain 1981). Современные попытки идентифицировать метилированные метаболиты сконцентрированы на индоламине N-диметилтриптамине, который можно обнаружить в тканях, крови и моче больных шизофренией. Это вещество выявлено также у лиц с другими психическими расстройствами, поэтому предположение о наличии какой-либо специфической связи с шизофренией вызывает сомнение (см.: Rodnight et al. 1977).
Дофаминовая гипотеза
Два направления исследований сошлись на медиаторе дофамине. Первое из них связано с изучением амфетамина, который, наряду с другими эффектами, высвобождает дофамин в центральных синапсах. Кроме того, амфетамин вызывает у некоторых нормальных людей расстройство, неотличимое от шизофрении, а также усугубляет шизофренические симптомы. В основу второго подхода положен тот факт, что для разнообразных нейролептиков характерно общее свойство антидофаминовое действие. Carlsson и Lindquist (1963) доказали, что такие препараты увеличивают оборот дофамина. Это действие интерпретируется как реакция по механизму отрицательной обратной связи пресинаптического нейрона на блокаду постсинаптических дофаминовых рецепторов. В настоящее время имеется большое количество дополнительных данных, свидетельствующих о том, что нейролептики блокируют постсинаптические дофаминовые рецепторы. Они также являются антагонистами дофаминчувствительной аденилциклазы, причем степень выраженности этого эффекта, продуцируемого in vitro различными нейролептиками, тесно коррелирует с их клинической эффективностью (Miller et al. 1974). Далее было установлено, что альфафлупентиксол, эффективный антагонист дофамина, обладает значительным антипсихотическим действием, тогда как бетаизомер, у которого отсутствует способность блокировать дофаминовые рецепторы, терапевтически инертен (Johnstone et al.