В «Апологии ученого незнания» (1449) он постарался ответить на предъявленные ему обвинения, доказывая согласованность своих суждений с мнениями церковных авторитетов, хотя за благопристойной формой этого и последующих его сочинений нельзя не разглядеть все той же линии.
«Что Бог во всем и все в нем — известно из апостола Павла и всех мудрецов. Но этим никто не утверждает сложности в Боге, так как все в Боге — Бог: земля в Боге не земля, но Бог и так далее. Этот человек совершенно ничего не понимает, раз делает вывод о несовместимости этого с простотой Бога. Как с простотой единства согласуется то, что в нем свернуто пребывает всякое число, так с простотой основания — все обоснованное».
«Апология ученого незнания» знаменует собою известный поворот в творчестве Николая: последующие работы написаны им с большей осторожностью; по-видимому, он не хотел давать поводов для обвинений.
В 1450 году вышли четыре книги Кузанца под общим названием «Простец» — два диалога «О мудрости», диалоги «Об уме» и «Об опытах с весами». Эти книги написаны в форме беседы простеца с философом и ритором, в ходе которой простой, невежественный человек из народа поучает «ученых» в деле постижения высшей мудрости. Простец представляет здесь точку зрения, обоснованную в трактате «Об ученом незнании».
В диалоге «Об опытах с весами» Кузанец рассматривает опыт как источник познания природы, здесь он пытается ввести в естествознание количественные методы и точные измерения. В этой работе Кузанский выступил провозвестником новой эпохи, эпохи господства науки и техники. Заслуги Кузанца в истории естествознания неоспоримы. Он первым составил географическую карту Европы, предложил реформу юлианского календаря, давно нуждавшегося в улучшении (она была проведена полтора столетия спустя). Известный историк математики Кантор отметил значительную роль философа в истории математики, в частности, в решении вопроса о квадратуре круга, об исчислении бесконечно малых величин. Идеи Николая в области космологии подготовили учение Бруно о бесконечности Вселенной.
Став в 1450 году епископом Бриксена и одновременно папским легатом в Германии, Николай инспектирует монастыри, выступая против пренебрежения проповедями, против нерадивого отношения клира к своим обязанностям. С 1451 по 1452 год Кузанец путешествует по империи, в частности с целью вернуть гуситов в лоно католической церкви (что ему не удалось).
В 1453 году он пишет книгу «О согласии веры», где проводит смелую для той эпохи мысль о том, что религия всех разумных существ едина и она «предполагается во всем различии обрядов», то есть в различных религиозных обрядах он сумел увидеть одно религиозное содержание.