Десять лет — с 1733 по 1744 год — Дени посвятил напряженным поискам своего пути. Зарабатывая на жизнь случайными уроками (так как отец отказался помогать ему), Дидро все свое время отдавал изучению философии, математики, истории, литературы, языков, в это время формировался его энциклопедический ум. К этому периоду относится его знакомство с идеями английского моралиста Шефтсбери, книгу которого «Исследование о достоинстве и добродетели» он перевел в 1745 году и который оказал влияние на представление Дидро о человеке.
Произошли изменения и в личной жизни философа. 6 ноября 1743 года Дени Дидро втайне обвенчался с 31-летней белошвейкой Анной Туанетой Шампьон Отец был против брака непокорного и легкомысленного сына. Но Дени обещал жениться на ней и не мог изменить своему слову. Зато изменять ей он стал почти сразу после женитьбы. Завел легкую интрижку с некоей мадам Дефорж. Его не остановило и то, что 13 августа 1744 года у них родилась первая дочь Анжелика. Из одной квартиры они переезжали в другую.
Вскоре у Дени и Анны Туанеты родился второй ребенок. Анна Туанета была домовита, религиозна, вольнодумство Дидро ее глубоко огорчало. Дидро отправил жену к родителям. Все сложилось благополучно отец полюбил свою домовитую невестку и осыпал ее подарками. Тем временем Дени завел роман с госпожой Пюизье, женой адвоката, женщиной ученой, но крайне легкомысленной. Наиболее же прочные отношения установились у Дидро с Софьей Волан. Связь эта длилась без малого тридцать лет, с 1755 по 1784 год.
Разочаровавшись в жене, он нашел утешение в объятиях весьма образованной госпожи Волан. В своих сочинениях он писал, что любовь не терпит никакого возражения и тем более насилия, что она должна подчиняться исключительно природе, то есть влечению если мы разлюбили женщину, то имеем полное право с ней расстаться. О своей любви к Софии он писал Фальконе: «Мой дом может развалиться, я могу утратить свободу, здоровье, подвергнуться всяким несчастьям, но я не буду жаловаться, если только сохраню ее. Если бы она мне сказала: «Я хочу пить твою кровь», — я умер бы, но отдал бы ей свою кровь до последней капли!».
Дружеские отношения связывают его в эти годы с Руссо, Кондильяком и другими в будущем знаменитыми писателями и философами, долгие часы проводят они в спорах и беседах. Есть сведения о том, что основные мысли первой работы Руссо — «Рассуждения о науках и искусствах», за которую он получил премию Дижонской академии, были подсказаны ему Дидро. Во всяком случае частые встречи и разговоры этих двух великих людей оказали влияние на каждого из них.
В1746 году Дидро выпускает свое первое оригинальное произведение — «Философские мысли», осужденное парламентом на сожжение. Дидро предвидел это, когда писал в том же сочинении если святоши «однажды решат, что в настоящем сочинении содержится нечто противное их идеям, они не остановятся ни перед какой клеветой, как они уже оклеветали тысячу людей более достойных, чем я. Если они назовут меня только деистом и нечестивцем, я буду считать, что дешево отделался.