В1313 или 1314 году Оккам вступил в орден миноритов, примкнув к радикальному направлению спиритуалов, «ересь» которых он защищал, однако не с позиций мистики, а из преклонения перед рациональным познанием. К 1323 году обострился конфликт Оккама с канцлером Оксфордского университета Иоанном Люттереллом, обвинившим его в теологическом скептицизме и в ереси и сообщившим об этом Иоанну XXII.
В конце 1324 года Оккама препроводили в Авиньон — тогдашнюю резиденцию папы, где он должен был дать объяснения по обвинениям Люттерелла. Почти четыре года в ожидании суда Оккам провел под стражей в монастырской тюрьме. Комиссия магистров в составе шести человек (в нее кроме Люттерелла входили три доминиканца и два августинца) приступила к систематическому анализу трудов обвиняемого. Таким образом, один из членов комиссии был уверен в справедливости обвинения еще до начала «расследования».
Параллельно (и, по-видимому, в контакте с комиссией) делом Оккама занимался также комитет кардинала. Английский король 12 мая 1325 года, до истечения срока судебного разбирательства, отозвал главного свидетеля обвинения Люттерелла, однако помешать начавшемуся процессу не удалось. К концу 1325 года члены комиссии закончили «освидетельствование» Оккамовых «Комментариев к «Сентенциям» Петра Ломбардского» (экземпляр этого труда Оккама в начале 1325 года был послан Люттереллом папе). Итог был неутешительным для Оккама. Магистры обратили специальное внимание на 51 тезис из содержащихся в работе положений, причем 29 были признаны явно еретическими. Сюда зачислялись комментарии мыслителя по проблемам милосердия и греха, познания у Бога, причастия, безупречности поведения Христа, свойств божества и святой Троицы и, наконец, теории идей, в которой комиссия не без основания учуяла скептический и номиналистический привкус.
Остальные 22 тезиса были квалифицированы просто как ошибочные, а несколько — как не представляющие никакой значимости. В числе обвинений, так же как и в первоначальном доносе Люттерелла, нет еще указаний на разделявшуюся Оккамом доктрину об апостольской бедности. Позже Оккам писал, что он стал ее приверженцем лишь к последнему году своего пребывания в Авиньоне.
Размах процесса заставляет прийти к выводу, что речь шла не просто о политическом преследовании провинциальных миноритов, а о попытке папства идеологически разоружить оппозиционно настроенных «левых» францисканцев, в число видных теоретиков которых выдвигался Оккам.
Вместе с Оккамом под папским арестом томились также генерал францисканского ордена Михаил Чезенский и известный юрист Бонаграций. Еще в 1323 году на съезде в Перуджии францисканцы заявили протест против злоупотреблений папской полиции.
В мае 1328 года Оккам вместе с Михаилом Чезенским и Бонаграцием под покровом ночи бегут из папской тюрьмы. На лошадях они добираются до побережья, а в открытом море их уже поджидает галера. Они стремятся добраться до Пизы и соединиться с армией императора Людвига Баварского, выступившей против папских войск в Италии.
6 июня Оккама и его друзей отлучают от церкви.