Занятия Пирса философией начались в довольно юном возрасте с чтения «Писем об эстетическом воспитании» Ф. Шиллера, а затем сконцентрировались на изучении Канта. Наибольшую склонность Пирс чувствовал к логике. В тринадцать лет он уже штудировал «Элементы логики» Уэтли. Историю логики и современные ему работы он изучил очень основательно.
Первые статьи Пирса по логике и философии начали публиковаться в 1867–1868 годах» Его логические работы привлекли внимание немногих специалистов, философские же оставались по сути дела незамеченными. В начале 1870-х годов в Кембридже Пирс и несколько других академических деятелей образовали дискуссионную группу, которую Пирс в своих воспоминаниях называл «Метафизическим клубом». В эту группу входили математик, естествоиспытатель и философ Райт, юрист Холмс (впоследствии член Верховного суда США и крупнейший прагматистский теоретик права), физиолог и психолог Уильям Джемс, историк и социолог Фиске, теолог и философ Эббот, еще один юрист Грин и некоторые другие. Организующим центром «клуба» был Пирс, его идейным вдохновителем — Райт.
На одном из заседаний «клуба» Пирс сделал доклад, в котором изложил некоторые идеи разработанной им в то время теории познания, составившие ядра того учения, которое впоследствии приобрело известность под именем прагматизма. Этот доклад был переработан и опубликован в 1877–1878 годах в журнале в виде двух самых известных статей Пирса «Закрепление верования» и «Как сделать ясными наши идеи».
Что касается педагогической работы Пирса, то она продолжалась в общей сложности лишь около восьми лет. В 1860-х годах ему несколько раз поручалось проводить занятия по логике и философии со студентами Гарвардского университета, а с 1879 по 1884 год он преподавал логику в университете Джона Хопкинса. Но несмотря на все его старания и ходатайства некоторых влиятельных людей, среди которых особенно много усилий приложил У. Джемс, Пирсу не удалось получить профессуру ни в университете Джона Хопкинса, ни в Гарварде, ни в каком-либо другом месте. Хотя огромная эрудиция Пирса, ценность его естественнонаучных работ и его одаренность как логика ни у кого не вызывали сомнений, двери всех университетов, за исключением редких приглашений для чтения отдельных лекций, оставались закрытыми до конца его дней.
Пытаясь объяснить этот удивительный факт, биографы Пирса обычно ссылаются на его тяжелый характер, на его неуживчивость, высокомерие и сумасбродство, на неумение ладить с людьми и в особенности с начальством Ч. Элиота, президента чопорного Гарвардского университета, настораживали также слухи о слишком свободном образе жизни Пирса и о его пристрастии к вину.
Весьма отрицательную роль сыграли и некоторые семейные обстоятельства в 1863 году Пирс женился на девушке из респектабельного бостонского семейства, которая, однако, в 1876 году бросила его и с которой он официально развелся семь лет спустя, чтобы жениться вторично на француженке Жюльетте Фруасси.